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Alfonso X. erobert 1260 den Ort und nennt ihn Santa María del Puerto, organisiert und verteilt die Ländereien und verleiht die Gründungsurkunde. Während des ganzen Mittelalters kommt es durch die Seefahrerei zu einem Aufstieg, weshalb nicht verwunderlich ist, dass seine Seeleute einen wesentlichen Teil zur Entdeckung und Eroberung Amerikas beitrugen. Selbst Christoph Kolumbus wohnte einige Zeit hier, zwischen 1483 und 1486 im Palast der Herzöge von Medinaceli, und er erhielt Unterstützung, um die Reise, die ihn zur Entdeckung führen sollte, in Angriff zu nehmen. Hier wurde die Santa María ausgerüstet, Eigentum des Seefahrers Juán de la Cosa, der 1492 unter Kolumbus Steuermann war, und der 1500 die erste Weltkarte zeichnet, die Amerika einschließt.